Des chercheurs français, dans une étude préliminaire parue avant validation et présentée dans Le Monde, ont mis en évidence que la proportion de fumeurs parmi les patients infectés par le SARS-CoV-2 (le virus responsable de la maladie Covid-19) était faible, inférieure à celle des fumeurs en population générale.

D’autres études observationnelles vont dans le même sens. Comme l’indique Makoto Miraya, la prudence s’impose pour tirer des conclusions définitives sur le rôle « protecteur » du tabac contre le Covid-19. Cette prudence doit être d’autant plus grande à nos yeux que les patients fumeurs semblent évoluer vers des formes plus graves de la maladie que les non-fumeurs. En effet, comment comprendre et expliquer la faible proportion des patients fumeurs atteints du Covid-19 et le risque plus élevé de développer une forme grave ? En d’autres termes, comment expliquer le rôle du tabac, à la fois « immunisant » et « aggravant » ?

Malgré ces importantes interrogations, la conclusion est tirée à partir de cette différence de proportion que les fumeurs quotidiens ont une bien plus faible probabilité que le reste de la population générale de développer une forme symptomatique ou sévère de l’infection du SARS-CoV-2. De plus, l’hypothèse d’un rôle « protecteur » du tabagisme est indiquée comme fortement suggérée par ces résultats.

Une faiblesse des sciences biomédicales est la grande malléabilité des méthodes et leur vulnérabilité à divers types de biais. C’est toutefois précisément dans le cadre d’une longue controverse sur le rôle du tabac dans le cancer du poumon que la méthodologie de l’épidémiologie s’est renforcée et a affûté ses outils pour l’inférence causale. L’interprétation causale d’une association statistique est en effet un exercice qui requiert une grande rigueur pour ne pas verser dans ce que l’épidémiologiste Peter Skrabanek dénonce sous l’expression de « factorologie du risque », c’est-à-dire cette tendance à confondre association et causalité. Il importe donc d’avoir bien connaissance de la méthodologie pour éviter le risque de conclusions trop hâtives sur un rôle protecteur du tabac contre le Covid-19.

Validité de l’association

Tout d’abord, avant de pouvoir prétendre à une inférence causale à partir de la mise en évidence d’une association statistique positive, encore convient-il que cette association statistique soit bien valide, c’est-à-dire que, comme l’a établi l’épidémiologiste Mark Elwood, il est nécessaire qu’au minimum les trois critères suivants soient respectés :

  • l’association est statistiquement significative,

  • l’étude réalisée pour les mettre en évidence n’introduit pas de biais

  • l’association elle-même n’est pas liée à un facteur de confusion.

Pour l’étude en question, il semble que le premier point soit respecté. Il reste que ce critère de la significativité n’est pas sans soulever un certain nombre de difficultés, notamment dans l’usage qui en est trop souvent fait de garant d’une conclusion ferme.

À propos des biais de nombreusesquestions se posent. Le protocole d’étude lui-même souffre en effet d’un nombre non négligeable de biais. Tout d’abord, cette étude transversale ne prend en compte que cas de patients atteints. Un suivi de fumeurs et leur taux d’infection auraient permis de répondre plus précisément à l’hypothèse protectrice du tabac. Les ex-fumeurs n’ont pas été pris en considération (ils sont pourtant environ 60 %), sachant que certains d’entre eux pourraient utiliser des e-cigarettes contenant de la nicotine. Par ailleurs, la proportion de soignants (censés fumer moins comme l’indique l’étude) dans le groupe des patients ambulatoires est élevée. Enfin, les patients très graves, hospitalisés en réanimation, ont été exclus de l’étude.

Pour le troisième point, la réponse à cette question reste largement insuffisante. Le nombre des facteurs de risques de gravité de l’infection actuellement reconnus comme le sexe masculin, l’âge supérieur à 65 ans, le tabac, l’hypertension, le diabète, les maladies cardiovasculaires et respiratoires permet difficilement de repérer un facteur particulier d’autant qu’ils sont souvent liés entre eux.

Association ou Cause ?

Dans un article publié en 1965, Austin Bradford Hill, épidémiologiste anglais célèbre pour ses études sur le tabac et le cancer du poumon, pose la question qui sera centrale et structurante de l’épidémiologie moderne : à quelles conditions est-on fondé à passer de la constatation d’une association statistique valide entre des variables à un jugement de causalité ?

Hill propose une liste de neuf « aspects » de l’association que le chercheur doit examiner avant de « crier à la causalité » : la force de l’association, sa reproductibilité, sa spécificité, sa temporalité, le gradient biologique, sa plausibilité, sa cohérence avec les connaissances biologiques et médicales, la possibilité d’une confirmation expérimentale, l’analogie avec d’autres données connues.

Examinons donc les données disponibles concernant l’association du tabac et du Covid-19 à la lumière de ces « aspects » de Hill.

En termes de reproductibilité : une méta-analyse portant sur 12 études montre que la prévalence des patients fumeurs Covid-19 est inférieure à la prévalence dans les populations correspondantes. Pour les 10 études chinoises par exemple, le taux des fumeurs varie de 3,8 à 14,6 % contre un taux de prévalence de référence à 27,7 %. Cependant, le taux des fumeurs augmente chez les patients les plus graves (environ 26 %), se rapprochant de la prévalence observée dans la population générale.

Concernant le gradient biologique, aucune étude prospective n’a été menée pour tester le lien entre la quantité de tabac et le risque ou non de contracter la maladie.

Pour la cohérence : le tabac (nicotine et autres molécules) est souvent associé aux pathologies cardiovasculaires et respiratoires et diminuerait l’action du système immunitaire, augmentant le risque d’infections et de complications graves. Le rôle protecteur de la nicotine, s’il existe, doit être mis en balance avec le risque observé du tabac sur l’évolution du Covid-19. La cohérence est ici bien problématique.

Au terme de cette analyse, il semble difficile de fonder sérieusement l’hypothèse d’un rôle protecteur du tabac contre le Covid-19. D’autres études seront nécessaires. En d’autres termes, les études d’association sont ici bien loin de conduire à former un jugement de causalité.

Pluralisme des preuves et modèles de causalité

Depuis quelques années une réflexion sur la causalité et l’inférence causale en épidémiologie, enrichie par l’apport de la philosophie des sciences biomédicales, a conduit à défendre la nécessité d’adopter une approche pluraliste quant aux preuves. Différents types de preuve seraient nécessaires et complémentaires. Certains considèrent qu’il importe d’obtenir, d’une part, des preuves montrant que le facteur potentiellement causal « fait une différence » dans l’effet et, d’autre part, d’identifier un mécanisme permettant d’expliquer cette relation présumée causale.

Chacun des aspects de la liste de Hill s’inscrit d’ailleurs dans l’un de ces deux principaux types de preuve. Autrement dit, il s’agit à la fois de pouvoir montrer que la relation existe, c’est-à-dire que la consommation de tabac fait une différence (la preuve épidémiologique ici) quant au risque de contracter la maladie d’une part, et de pouvoir expliquer comment elle se réalise, c’est-à-dire rendre compte du mécanisme causal, d’autre part. Par suite, il ne serait pas nécessaire que chacun des aspects de Hill soit respecté, pour conclure à la causalité, mais si l’on a pu identifier que notre association statistique est valide, que le facteur fait bien une différence dans l’effet, il faudrait alors aussi pouvoir montrer l’existence d’un mécanisme reliant le tabagisme et l’effet protecteur.

Par ailleurs, et de manière complémentaire, une autre approche pour l’inférence causale est aussi utilisée en épidémiologie qui consiste à modéliser la relation entre le facteur et l’effet en prenant en compte l’ensemble des autres facteurs et du contexte. Le but de ces modèles, parfois très sophistiqués étant, d’intégrer différents types de preuve pour former le meilleur jugement d’inférence causale possible. Ils permettent de tester différentes hypothèses causales. Pour illustrer cela en revenant à notre potentiel rôle protecteur du tabac, nous proposons d’imaginer un modèle graphique où les différents éléments à notre disposition seraient testés

Modèle causal Covid-19 et tabac.Author provided

Dans ce modèle, le rôle protecteur du tabac (flèche pointillée entre T(N) et D avec la négation) serait testé à l’aide de calculs probabilistes, de même que le rôle aggravant de celui-ci (flèche arrondie entre T(N) et D* avec la positivité), en tenant compte des autres variables d’intérêt (pathologies liées au tabac Z(T), variables inconnues U).

Les informations de toute sorte autour du Covid-19 s’accumulent, certaines continuent de faire polémique, d’autres apparaissent qui ouvrent de nouvelles polémiques, et d’autres encore nous font avancer pour traiter au mieux les patients. Il faudra sans aucun doute s’armer d’une grande patience et de beaucoup de rigueur pour sauvegarder les meilleures hypothèses et rejeter les plus mauvaises. Celles dédiées au rôle du tabac – dont la nocivité n’est plus à mettre en question – devront encore prouver leur intérêt. Surtout, on peut sans doute accélérer les efforts de recherche sous la pression de la crise mais n’oublions pas que le temps de la science est un temps qu’on peut en réalité difficilement comprimer sans risquer de renoncer à être scientifique et de conduire à des résultats, qui ensuite démentis, ne manqueront pas de susciter un scepticisme alors légitime sur la science. Cet exemple et notre situation présente témoignent aussi des difficultés et ambiguïtés de la science en temps de crise.

Philippe Bizouarn, Médecin anesthésiste-réanimateur au CHU de Nantes, chercheur associé au laboratoire SPHERE, Université de Paris et Élodie Giroux, Enseignant chercheur en philosophie de la médecine, Université Jean-Moulin Lyon 3

Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Lire l’article original.

The Conversation

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