Le jeudi 19 septembre 2019, l’Agence nationale du médicament (Ansm) a mis fin à un potentiel « essai clinique sauvage » à Poitiers. Il s’agissait de proposer un patch transdermique diffusant deux molécules voisines de la mélatonine à des personnes souffrant de maladies neurodégénératives comme Alzheimer ou Parkinson ou de troubles de sommeil ou de l’humeur. LaNutrition a enquêté sur ces deux molécules : peuvent-elles réellement bénéficier aux malades et leur utilisation est-elle sûre ?

Les faits

En arrêtant un possible « essai clinique sauvage », l’Ansm a mis fin à une expérimentation consistant à fournir à des personnes souffrant de troubles du sommeil, ou de maladie neurodégénérative (Parkinson, Alzheimer) un patch transdermique contenant de la valentonine et du 6-méthoxy-harmalan, deux molécules qui seraient dérivées de la mélatonine, une hormone fabriquée naturellement par la glande pinéale.

Le brevet de ces patchs a été déposé par le Pr Jean-Bernard Fourtillan, ingénieur chimiste (ENSCB, promotion 1966), pharmacien des hôpitaux, professeur honoraire de Chimie Thérapeutique à la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Poitiers au profit du Fonds Josefa lié au couvent où se déroulait l’expérience en question. Le Fonds Joséfa est un « fonds de dotation à but non lucratif » présidé par le Pr Fourtillan et son épouse Marianne. Un de ses vice-présidents est le Pr Henri Joyeux.

372 personnes auraient bénéficié de ce traitement, dans des conditions mal connues, avant que l’Ansm la fasse interdire. Il semblerait que les participants venaient passer une nuit dans une abbaye de Poitiers où on leur délivrait le patch et subissaient le lendemain matin une prise de sang.

Qu’est-ce que le 6-méthoxy-harmalan et la « valentonine » ?

Le 6-méthoxy-harmalan (6-MH) ou 6-méthoxy-l-méthyl- 3, 4-dihydro-[beta]-carboline a été isolé au début des années 1960 par Gordon Farrell et William Isaac (Cleveland Clinic, Ohio) dans la glande pinéale de bœuf (1). C’est un produit de dégradation de la mélatonine.

La « valentonine » ou N-acétyl 3,4-dihydro ß-carboline (2-acétyl-6-méthoxy-l-méthylène-3, 4-dihydro- [beta]-carboline) aurait été « découverte » par le Pr Jean-Bernard Fourtillan. Il s’agirait, selon lui, d’un dérivé acétylé de la mélatonine, mais, précise-t-il, ce n’est qu’une « hypothèse ». En effet, la présence de cette « hormone » dans la glande pinéale n’est pas issue de travaux de recherches, mais d’une « révélation » au Pr Fourtillan. « C’est donc dans un souci de guérir les malades que m’a été dévoilée, au mois d’avril 1994, l’hormone du sommeil, clé de la découverte du système Veille-Sommeil. Sa structure chimique que j’ai dénommée Valentonine, m’est apparue en quelques secondes, alors que je me trouvai dans des circonstances exceptionnelles. », explique-t-il dans une vidéo. 

Ces deux molécules appartiennent à la famille des bêta-carbolines ou canthines, qui sont des alcaloïdes dont la structure chimique est proche de celle de la sérotonine. Plus de 40 bêta-carbolines ont été isolées, en particulier dans des plantes asiatiques et australiennes. Selon des données expérimentales, elles pourraient présenter un certain intérêt thérapeutique, avec des propriétés antimicrobiennes, cytotoxiques, anticancer. Comme l’ont montré Farrell et Isaac, des bêta-carbolines sont aussi synthétisées par les organismes vivants à partir de l’acide aminé tryptophane, le précurseur du messager chimique sérotonine (1).

Quels sont les effets biologiques du 6-méthoxy-harmalan et de la « valentonine » ?

Farrell et Isaac ont trouvé que le 6-MH est un antagoniste de la sérotonine. Il stimule la sécrétion d’aldostérone, une hormone produite par les glandes surrénales qui a notamment pour effet d’élever la pression artérielle. D’autres travaux chez l’animal ont montré que le MGH augmente la motricité et l’éveil. On trouve notamment la trace de… deux études : une étude de 1982 et une autre de 1995. Il existe donc très peu d’études sur ce composé, aucune chez l’homme, et cette voie de recherches semble tarie. Pourtant, les harmalines semblent bien étudiées par les scientifiques (près de 900 études à ce jour). Comment expliquer alors le relatif silence sur le 6-méthoxy-harmalan, surtout s’il s’agit, comme le dit le Pr Fourtillan, de « l’hormone de l’éveil » ? 

La « valentonine » pose au journaliste scientifique un problème encore plus ardu. Nous avons vu qu’elle avait été « révélée » de manière quasi-divine au Pr Fourtillan. Il est le seul à assurer qu’elle est synthétisée par la glande pinéale, alors qu’il n’existe aucune preuve scientifique que ce soit le cas. Et le seul encore à assurer qu’il s’agit de la véritable « hormone du sommeil », une affirmation gratuite ne reposant sur aucune étude, et reléguant au passage la mélatonine à un rôle mineur. Il s’agirait là encore d’une bêta-carboline, comme l’harmaline, une substance bien connue des scientifiques (2).

Quel est le lien entre la glande pinéale, le cycle veille-sommeil et les maladies neurodégénératives ?

La glande pinéale, ou épiphyse, une petite glande implantée à la base du cerveau, est bien impliquée dans la fabrication de certaines hormones, comme la mélatonine, qui jouent un rôle dans le contrôle des rythmes veille/sommeil. Des perturbations de ces hormones existent dans les maladies de Parkinson et d’Alzheimer et des troubles du rythme veille/sommeil existent dans ces maladies. Certaines études suggèrent que ces anomalies pourraient accélérer le processus dégénératif (par excès de radicaux libres), mais cela est loin encore d’être prouvé. Inversement, les perturbations de ces hormones observées dans ces maladies pourraient être la conséquence et non la cause de l’état de santé des malades. D’autant que ces maladies sont probablement multifactorielles (impliquant des facteurs génétiques et environnementaux notamment).

Comme l’explique le Pr Damier, vice-président du comité scientifique de l’association France Parkinson, « Le cerveau humain est complexe, ses maladies le sont aussi. Une explication aussi simple qu’un dérèglement hormonal, toute séduisante qu’elle puisse paraître, à en fait peu de chance de se vérifier. »

Conclusion

Nous avons là deux molécules. Pour la première, il existe quelques travaux préliminaires anciens laissant entrevoir une action sur l’aldostérone et la motricité, mais aucune étude de pharmacologie, aucun essai clinique, autant dire un dossier scientifique quasiment vide. La seconde, une molécule « révélée » au Pr Fourtillan, n’a été identifiée dans la glande pinéale, ni testée. Une molécule dont on ignore donc tout. Ces données ont pourtant été jugées suffisantes par le Fonds Josefa pour développer un patch transdermique et l’administrer à des patients.

En réalité, il paraît peu probable que ces patches aient le moindre effet bénéfique sur les malades. Les effets secondaires de la mélatonine étant souvent transitoires et peu sérieux, on peut espérer que ces molécules, qui lui sont apparentées n’ont pas eu d’effets secondaires notables, mais il est impossible de l’affirmer, d’autant que les doses ne sont pas connues. Comme le 6-MH, expérimentalement, stimule l’aldostérone, on ne peut pas exclure des risques pour les personnes souffrant d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque.

Références

(1) Mc Isaac, W.M., Khairallah, P.A. & Page, I.H. 10-Methoxyharmalan, a potent serotonin antagonist which affects conditioned behavior. Science, 134, 674-675 (1961).
(2) Pimpinella G, Palmery M. Interaction of beta-carbolines with central dopaminergic transmission in mice: structure-activity relationships. Neurosci Lett. 1995 Apr 14;189(2):121-4. 


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